user851

3-5) تست ترجیح مزه …………………………………………………………………………………………………………… 42
3-6) آزمون آماری …………………………………………………………………………………………………………………. 43
فصل چهارم: نتایج
4-1) تأثیر مجاورت با کورپیریفاس در دوره نوزادی بر تشنچ حاد در ابتدای دوره نوجوانی و بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 45
4-2) تأثیر دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره پس از تولد بر فرایند کیندلینگ در دوره بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 51
4-3) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون شنای اجباری بعد از کیندلینگ ………………………… 53
4-4) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون ترجیح مزه بعد از کیندلینگ ……………………………… 54
فصل پنجم: بحث و نتیجهگیری
5-1) بحث ……………………………………………………………………………………………………………………………… 56
5-1-1) تأثیر کورپیریفاس بر تشنج حاد ………………………………………………………………………………. 56
5-1-2) تأثیر کورپیریفاس بر کیندلینگ ………………………………………………………………………………. 58
5-1-3) تأثیر کورپیریفاس بر افسردگی ………………………………………………………………………………… 59
5-2) نتیجهگیری …………………………………………………………………………………………………………………… 62
5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده …………………………………………………………………………………… 63
فهرست منابع و ماخذ ……………………………………………………………………………………………………………… 64
فهرست نمودارها
عنوان……………………………………………………………………………………………………………………………..صفحه
نمودار4-1) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..46
نمودار4-2) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..46
نمودار4-3) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..47
نمودار4-4) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………. 48
نمودار 4-5) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف ….. 49
نمودار4-6) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 49
نمودار 4-7) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 50
نمودار4-8) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 51
نمودار 4-9) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلنتترازول بین موشهای نر از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد …………………………………………52
نمودار 4-10) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلنتترازول بین موشهای ماده از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد ……………………………………..52
نمودار 4-11) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد …………………………………………………………………………53
نمودار 4-12) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم (پس از دریافت فلوکسیتین) بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد ………………….53
نمودار 4-13) مقایسه بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد براساس ترجیح محلول ساخارین به آب در آزمون ترجیح مزه …………………………………………………………………………54
فصل اول
مقدمه
بیان مسأله
تشنجهای صرعی حاصل فعالیت همزمان و شدید نورونها در مغز هستند و ممکن است به صورت موضعی در بخشی از نیمکره مغزی (تشنجهای جزئی یا کانونی) یا به صورت همزمان در هر دو نیمکره مغزی (تشنجهای فراگیر) رخ دهند. تشنج جزئی ممکن است موضعی باقی مانده و سبب علایم خفیف شناختی، روانی، حسی و حرکتی شود و یا ممکن است انتشار پیدا کند که با تأثیر بر عملکردهای طبیعی مغز باعث تغییر در سطح هوشیاری، رفتارهای پیچیده خودکار، یا تشنجهای تونیک- کلونیک میشود (Amiri et al., 2012; Krishnan et al., 2011). تشنجهای فراگیر منجر به آسیبهای غیرقابل برگشت در مغز و همچنین سایر اندامها میشوند. دو مکانیسم عمده که در این آسیبها شرکت میکنند هیپوکسی و اسیدوز هستند (Rajabzadeh et al., 2012). شواهدی از تحقیقات مرتبط با صرع نشان میدهد که تشنجها از طریق مسیرهای نوروآناتومیکال یا شبکههای خاصی رخ میدهند (Loscher and Ebert, 1996). انواع ساختارهای مغزی که شامل این شبکهها هستند ممکن است عملکردهای مختلفی طی شروع و گسترش فعالیت تشنجی نشان دهند (Mclntyre and Gilby, 2008). یکی از مدلهای رایج القاء تشنج، کیندلینگ است. کیندلینگ میتواند توسط تحریکات الکتریکی مناطق مختلف مغز (کیندلینگ الکتریکی) یا با استفاده از ترکیبات شیمیایی (کیندلینگ شیمیایی) ایجاد شود (Dhir, 2012). کیندلینگ منجر به توسعه تشنج، اختلالات رفتاری، آسیب نورونی و سرانجام مرگ نورونی میشود. کیندلینگ با پنتیلنتترازول (PTZ) یکی از رایجترین شیوهها برای ایجاد ایجاد فعالیت تشنجی است (Pavlova et al., 2004). کیندلینگ شیمیایی با پنتیلن تترازول شامل تجویز مکرر غلظتهای زیر آستانهای این ترکیب است. پنتیلنتترازول آنتاگونیست رقابتی گیرنده گابا است که از طریق مهار گیرنده گابا A عمل کرده و باعث کاهش عملکرد گاباارژیک میشود (Corda et al., 1992). تشنجهای صرعی تأثیر قابل توجهی بر ساختار مغز دارند. اولین تغییرات ساختاری مرتبط با تشنجهای مکرر، مرگ انتخابی سلولها در ساختارهای epileptogenic و عمدتاً در هیپوکامپ است (Naseer et al., 2009). تشنجهای تکرار شونده را بعنوان علت مرگ نورونی در بیماران با صرع مقاوم به دارو دانستهاند. بنابراین مهار تشنج اهمیت کلینیکی زیادی دارد.
1-2 (ترکیبات ارگانوفسفره
تركيبات ارگانوفسفره بعنوان حشرهكش در كشاورزي، دامپروري و حتي مصارف خانگي مورد استفاده بودهاند كه پرمصرفترين آنها بدليل اثرات سمي كمتر در بالغين و پايداري بيشتر کورپیریفاس ( (CPFاست (Crumpton et al., 2000). مجاورت مكرر با تركيبات ارگانوفسفره در طي دوره تكوين، حتي در غلظتهاي خيليكم، اثرات دراز مدتي را بر ساختار و عملكرد مغز بدنبال دارد. کورپیریفاس از طريق مهار فعاليت آنزيم استیلکولیناستراز (AChE)، نقص در عملکرد سیناپسهای کولینرژیک، تغییر در فاکتورهای مسئول رونویسی و تمایز سلولی در تكوين مغز مداخله ميكند (Crumpton et al., 2000). این اثرات افزایش قابل توجه بیماریهای عصبی ناشی از مجاورت با این آلاینده محیطی را در انسان را بدنبال دارد (Ricceri et al., 2006). حتي غلظتهای خیلی پایین کورپیریفاس در طول نورولاسیون، روی تکوین مغز تاثير میگذارد که منجر به اختلالات درازمدت رفتاری میشود (Icenogle et al., 2004). این ترکیب همچنین از طريق مكانيسمهاي غيركولينرژيك از جمله تأثیر بر سيستمهاي آدرنرژيك، سروتونرژيك و دوپامينرژيك باعث نقائص عملکردی درازمدت میشود (Ricceri et al., 2006). کورپیریفاس با تاثیر روی سیستم سروتونرژیک باعث نقصهای رفتاری از جمله افسردگی میشود (Raines et al., 2001). سنجشهاي ادراري نشان دادند متابوليتهاي اوليه اين آلايندهها در ادرار كودكاني كه در معرض حشرهكشهاي مختلف قرار ميگيرند دو برابر بزرگسالان است Ricceri et al., 2006)). کورپیریفاس سنتز DNA را مهار كرده و باعث اختلال در تكثير و تمايز نورونها ميشود. همچنين در سيناپتوژنز و فعاليت سيناپسي اختلال ايجاد ميكند (Qiao et al., 2003).
Aldridge و همکاران (2005) نشان دادند مجاورت با غلظت پایین کورپیریفاس در دوره نوزادی با تغییرات سیستم سروتونرژیک، از جمله تغییر رسپتورهای 5-HT2 همراه است که باعث کاهش ترجیح مزه شیرین میشود که شاخصی از anhedonia و افسردگی است.1-3) افسردگی
افسردگی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به صرع است. انواع مختلفی از عوامل بیولوژیکی ممکن است زمینه صرع همراه با افسردگی باشد. در بیمارانی که به تازگی صرع آنها تشخیص داده شده است افسردگی هفت برابر بیشتر از افراد غیر صرعی است.
صرع لوب تمپورال و افسردگی در چندین مکانیسم، شامل اختلال در مسیرهای سروتونرژیک، نورآدرنرژیک، گاباارژیک، گلوتامینرژیک و دخالت مدار هیپوکامپ و لیمبیک وجوه اشتراک دارند (Mazarati et al., 2007).
در بیماران مبتلا به اختلال عاطفی، اثر بخشی مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) با فعالسازی متابولیک منطقهای در ناحیه لیمبیک همراه است.
افزایش خطر افسردگی به شدت با اختلالات متابولیک و ساختاری ناشی از صرع مرتبط است و در افسردگی شدید کاهش قابل توجهی در حجم هیپوکامپ مشاهده شدهاست. تشنجات صرعی نه تنها خطر ابتلا به افسردگی را افزایش میدهد، بلکه شواهد موجود از این فرضیه پشتیبانی میکند که صرع برخی تغییرات نورولوژیک مغز، از جمله تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مونوآمینی را که زمینه ساز افسردگی است باعث میشود (Koh et al., 2007).
تشنج باعث کاهش در بیان ژن گیرنده سروتونین، افزایش حساسیت به افسردگی و کاهش تحرک در آزمون شنای اجباری موش صحرایی میشود. این افزایش حساسیت به افسردگی بر اثر تشنج ممکن است از طریق تنطیم رونویسی انجام گیرد (Koh et al., 2007).
با وجود ارتباطات آشکار، مکانیسمهای افسردگی در بیماران مبتلا به صرع به طور ضعیف درک شدهاند.
درجه اهمیت واکنش روانی به حمله صرعی و نیز جزئیات اساس نوروبیولوژیک در افسردگی ناشی از آن بخوبی روشن نشده است (Mazarati et al., 2007).
شواهدی وجود دارد که کیندلینگ موشهای صحرایی با تغییر در آزمون شنای اجباری و تست ترجیح مزه همراه است که میتواند به عنوان رفتاری مرتبط با افسردگی تفسیر شود (Mazarati et al., 2007). با توجه به تأثیر زمینه ساز مجاورت با ترکیبات ارگانوفسفره بر افسردگی و نقش سیستمهای نوروترنسمیتری مختلفی که بوسیله آنها در فرآیند صرع متأثر میشوند، مطالعه تأثیر این ترکیبات در زمینهسازی صرع و عوارض آن حائز اهمیت است.
در این تحقیق تاثیر مجاورت با غلظت پایین کورپیریفاس در دوره نوزادی بر آستانه تشنج در دوره نوجوانی و بلوغ بررسی میشود. همچنین تاثیر تیمار کورپیریفاس بر کیندلینگ شیمیایی و افسردگی ناشی آن در دوره بلوغ مورد مطالعه قرار میگیرد.
فصل دوم
مروری بر اطلاعات موجود
ترکیبات ارگانوفسفره
تركيبات ارگانوفسفره از دهه 60 میلادی بعنوان حشرهكش در كشاورزي، دامپروري و حتي مصارف خانگي مورد استفاده قرار میگرفتند. علیرغم محدودیتهای اعمال شده در سالهای اخیر در راستای کاهش تولید و مصرف این ترکیبات که هنوز بیش از نیمی از حشرهکشهای مصرفی جهان حاوی ترکیبات ارگانوفسفره هستند که آنها را در رده مهمترین آلایندههای محیط زیست قرار داده است ( Fenkse et al., 1990; Eskenasi et al., 1999). اثرات ناشی از مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره بسیار متنوع بوده و سیستمهای مختلف محیطی و مرکزی را درگیر میکند (Ricceri et al., 2003; Jamson et al., 2007). پیشنهاد شده است که سموم زیست محیطی باعث تغییرات طولانی مدت در سیستم سروتونرژیک میشود که از این طریق به اختلالات عاطفی و در نتیجه آن افزایش میزان بروز چاقی، دیابت و افسردگی کمک میکند (Slikker and Schwetz, 2003; Toschke et al., 2002).
کورپیریفاس یکی از گسترده ترین آفتکشهای مورد استفاده، به دلیل اثر سمی آن روی سیستم عصبی در طی مراحل تکوین، دستخوش افزایش محدودیت استفاده در ایالات متحده شدهاست. بسیاری از مطالعات حیوانی بر روی نقصهای کولینرژیک بلند مدت و رفتارهای مرتبط با آن، با توجه به تأیید نقش مهار کولین استراز و تحریک بیش از حد سیستم کولینرژیک در سمیت سیستمیک ارگانوفسفورهها تمرکز کردهاند (Barone et al., 2000; Slotkin, 2004). با اینحال در مغز در حال تکوین، کورپیریفاس بر روی بسیاری از فرآیندهای اساسی تکوین سلولهای عصبی که منعکس کننده مهار کولین استراز یا مکانیسمهای کولینرژیک نیستند، شامل اختلالات گسترده در تکثیر و تمایز سلولهای عصبی، آکسوژنز، سیناپتوژنز و عملکردهای سیناپسی تأثیر میگذارد. مهمتر از همه اینکه بسیاری از این اثرات هنگام قرار گرفتن در معرض کورپیریفاس زیر حد آستانه برای سمیت سیستمیک و حتی زیر آستانه برای مهار کولین استراز دیده میشوند (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Slotkin, 2004 ). این ترکیب یک مشارکت کننده اصلی در نقصهای رفتاری عصبی پایدار است (Icenogle et al., 2004; Levin et al., 2001, 2002) و این نقصها شامل یک تنوع گسترده از نوروترنسمیترها بویژه سروتونین است (Aldridge et al., 2004; Slotkin, 2004; Slotkin et al; 2002). نقص در سیستم سروتونرژیک یک مشخصه از انسان افسرده است و مؤثرترین درمان، استفاده از داروهای طراحی شده برای بازگرداندن عملکرد سیناپسی سروتونین است (Maes and Meltzer, 1995).
سیستم سروتونرژیک
سروتونین، نوروترنسمیتر مونوآمینی است که نقش مهمی در شکلگیری و سازماندهی سیستم عصبی در طی تکوین داشته و بطور خاص این نقش را تا مراحل نهایی تکوین مغز حفظ میکند (Jacobs et al., 2000). بیان سروتونین در سیستم عصبی مرکزی در حال تکوین خیلی زود شروع میشود که مؤید نقش نوروتروفیک این نوروترنسمیتر در تکوین نورونی است و این عملکرد نوروتروفیک تا بزرگسالی ادامه مییابد (Whitaker-Azmitia, 1991; Weiss et al., 1998).قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس در اوایل دوره نوزادی باعث تغییرات مداوم در سیستم سروتونرژیک و تغییرات طولانی مدت در پروتئینهای سیناپسی سروتونین، متناسب با یک کاهش در عملکرد سروتونین و همچنین افزایش بیان رسپتورهای 5H11A میشود (Aldridge et al., 2004). هر دو یافتههای رفتاری و نوروشیمیایی نشان میدهد هنگامی که قرار گرفتن در معرض کورپیریفاس در طی مراحل تکوین، قبل از تمایز جنسی مغز رخ میدهد، هیچ تفاوت جنسیتی در اثر نهایی وجود ندارد (Aldridge et al., 2004; Icenogle et al., 2004; Qiao et al., 2004)، درحالیکه درمان مشابه در دورهی اوج تمایز جنسی در دورهی اواخر بارداری و اوایل دورهی نوزادی (McCarthy, 1994)، اثرات متفاوتی را در نرها نسبت به مادهها ایجاد میکند (Aldridge et al., 2004; Meyer et al., 2004a; Qiao et al., 2003). پس در اینجا دوره بحرانی یافت شده مربوط به شروع تمایز جنسی مغز است (Mong and McCarthy, 1999) که به طور خاص شامل مسیر cyclic Amp است (Auger, 2003). کورپیریفاس فاقد فعالیت استروژنی کافی است که بطور مستقیم برای این اثرات به حساب بیاید (Anderson et al., 2002). اگرچه این ترکیب با کاتابولیسم تستوسترون تداخل دارد (Usmani et al., 2003) و میتواند بطور ثانویه تغییرات اندوکرین ایجاد کند (Guven et al., 1999)، اما دوز مورد نیاز برای چنین اقداماتی برخلاف اثرات آن روی تکامل سیستم عصبی، بالاتر از آستانه سمیت سیستمیک است. در واقع با توجه به توانایی کورپیریفاس برای اختلال در تکثیر سلولهای عصبی، تمایز، آکسونوژنز و سیناپتوژنز (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Slotkin, 2004 )، این بیشتر احتمال دارد که عوارض جانبی آن روی تکامل سلولهای مغزی، خود به تغییرات در تمایز جنسی و نتایج مربوط به جنس حاصل از آن کمک میکند. کورپیریفاس باعث تغییرات قابل توجه در هر دو جنس میشود اما برخی از اثرات نوروشیمیایی (Aldridge et al., 2004) و رفتاری (Dam et al., 2000; Levin et al., 2001) در نرها بیشتر از مادهها هستند. بسیاری از اثرات مربوط به سیستم سروتونرژیک ناشی از کورپیریفاس منعکس کننده اختلال تکامل عصبی در طی تمایز جنسیتی مغز است که به بروز اثرات نامتجانس در نرها و مادهها کمک میکند (Aldridge et al., 2005).
تزریق کورپیریفاس (1 میلیگرم بر کیلوگرم) در دوران 4-1 پس از تولد منجر به اختلال در رشد و تمایز نورونی، تغییر در بیان ژنهای وابسته به سروتونین و افزایش بیان رسپتورهای سروتونینی میشود. این تغییرات تخریب پایانه های نورونهای سروتونرژیک در حال رشد را به دنبال دارد که تغییرات آنی و طولانی مدت از قبیل نقص در رفتارهای وابسته به سروتونین مثل عواطف و احساسات را باعث میشود(Heninger, 1997; Roeggea et al., 2008) .
تزریق کورپیریفاس با غلظت 1 میلیگرم بر کیلوگرم در روزهای 4-1 پس از تولد (در این دوران سیستم سروتونینی بیشترین حساسیت را نسبت به ارگانوفسفره ها دارد) به نوزدان موشهای صحرایی منجر به افزایش بیان سریع و آنی رسپتورهای سروتونینی 5H11A و 5HT2 میشود. این تیمار همچنین باعث کاهش ترانسپورترهای سروتونینی در ساقه مغز و افزایش این ترانسپورترها در مغز قدامی میشود که تخریب پایانههای سیناپسی و نقص در انتقال سیناپسی سروتونین و اختلالات رفتاری را باعث میشود (Aldridge et al., 2004, 2005; Slotkin et al., 2006). این اثرات به سه دلیل مهم هستند: اول اینکه این اثرات در مواجهه با کورپیریفاس زیر حد آستانه، بدون هیچ نشانهای از سمیت سیستمیک بوجود میآیند، در واقع زیر سطح لازم برای ایجاد مهار قابل توجه کولین استراز در مغز جنین (Qiao et al., 2002). دوم، سروتونین به عنوان یک نوروتروفین مؤثر بر تمایز سلول عمل میکند (Azmitia, 2001; Turlejski, 1998; Weiss et al., 1998; Whitaker-Azmitia, 1991). بر این اساس اختلال سروتونرژیک ممکن است یکی از مشارکت کنندگان در مکانیسمهای غیرکولینرژیک ناهنجاریهای رفتاری ناشی از کورپیریفاس باشد. سوم اینکه سموم زیست محیطی موجب تغییرات طولانی مدت در برنامه نویسی عملکرد سروتونین میشود که ممکن است به ایجاد اختلالات عاطفی و به دنبال آن افزایش بروز افسردگی کمک کند (Slikker and shwetz, 2003; Toschke et al., 2002). این تغیرات طولانی مدت عملکرد سیناپسی سروتونین انتخاب جنسیتی و منطقهای مجزا را نشان میدهد که با توجه به مدت خاص قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس تغییر میکند. بسیار بعید است که این ترکیب به صورت عمومی در افزایش یا کاهش مربوط به بیان گیرنده، ناقل و پروتئینهای انتقال سیگنال عمل کند، زیرا در این صورت اثرات مشابه در هر ناحیه و در هر دو جنس دیده خواهد شد. در عوض نتایج یافتههای پیشین پیشنهاد میکند که کورپیریفاس برنامه برای تکامل عصب سروتونرژیک را با اثرات متعاقب آن روی جمعیت سیناپسی خاص تغییر میدهد. به طور کلی بیشترین تغییرات طولانی مدت به نظر میرسد که در اواخر حاملگی به اوایل دوره پس از زایمان متمرکز میشود که این مرحله تکاملی در موش معادل سه ماهه دوم از تکامل مغز جنین انسان است (Aldridge et al., 2004).
اثرات کورپیریفاس شامل یک سلسله مراتب منطقهای است، به صورت: استریاتوم › مغز میانی= ساقهی مغز › قشر مخ (Slotkin and Seidler, 2005).
آزمایشات پیشنهاد میکند که اثرات قرارگرفتن نوزادان در معرض کورپیریفاس روی سیستم سروتونرژیک دائمی هستند (Slotkin and Seidler, 2005). این ترکیب، الگوی بلوغ سلول عصبی، شکلگیری و فعالیت سیناپسی را که منجر به الگوهای رفتاری غیرطبیعی میشود مختل میکند (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Yanai et al., 2002). در یک آزمایش اثرات دو ماه اول بعد از قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس، که شامل تکامل از دوره نوزادی به دوره بزرگسالی بود، توسط افزایش بیان عمومی پروتئینهای سیناپسی مرتبط با سروتونین، همراه با نقصهایی در رفتارهای مرتبط با سروتونین و افزایش در فعالیتهای پیش سیناپسی سروتونین مشخص شد که این اثرات در نرها به مراتب بیشتر از مادهها بود. با توجه به این یافتهها قرارگرفتن جنین یا نوزاد در معرض کورپیریفاس برنامه برای توسعهی عملکرد سیناپسی سروتونین را تغییر میدهد، در نتیجه بر سیستم سروتونرژیک در دوره بزرگسالی مؤثر است که این اختلال در عملکرد سروتونرژیک در اختلالات عاطفی و خلقی درگیر است. (Aldridge et al., 2004, 2005).تشنجهای صرعی
امروزه تعریفی که توسط اتحادیه بین المللی مقابله با صرع (ILAE) و دفتر بین المللی صرع (IBE) برای تشنج ارائه و پذیرفته شده بدین صورت است که تشنجهای صرعی نتیجه شلیک بیش از حد و غیر طبیعی سیگنالهای الکتریکی در مغز هستند و اثرات شدیدی روی سلامت فرد و کیفیت زندگی دارند. حدود 50 میلیون نفر در جهان از این بیماری رنج میبرند و صرع دومین اختلال عصبی شایع بعد از سکته مغزی است (Fisher et al., 2005; Zainuddin et al., 2012; Wu et al., 2012). انواع مختلف تشنج ممکن است به دخالت نواحی متفاوت مغز مرتبط باشد (Chang and Lowenstein, 2003). تشنجهای صرعی با افزایش نفوذپذیری به مواد حمل شونده با خون و باز شدن اتصالات محکم بین سلولهای اندوتلیال عروق مغزی منجر به اختلال در سد خونی– مغزی میشوند، در نتیجه ماکرومولکولهایی مثل پروتئینها میتوانند از سد خونی – مغزی عبور کنند (Arican et al., 2006). تشنجهای صرعی انسانها را در تمام سنین تحت تأثیر قرار میدهند. آنها در غیاب اختلالات ساختاری مغز یا وجود یک ضایعه مغزی مثل تومور مغزی یا به دلیل ضربه به سر رخ میدهند (Baxendale et al., 2012). پیشبینی پیامد تشنجها در انسان به خاطر عوامل متعدد مشارکت کننده مشکل است. این عوامل عبارتند از: تفاوت در علل و سن، در زمان شروع تشنج، نوع، فرکانس و طول مدت تشنج و زمینه ژنتیکی (Avoli et al., 2005).
طبقهبندی تشنجهای صرعی
طبقهبندی تشنجهای صرعی در سال 1981 توسط اتحادیه بینالمللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma., 2004). این طبقهبندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنجها به دست آمده است. تقسیمبندی عمده در این طبقهبندی شامل تشنجهای جزئی و فراگیر است. در تشنجهای جزئی، تخلیههای الکتریکی غیر طبیعی در ناحیهای موضعی از مغز شروع میشوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار میگیرد. این تخلیهها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنجها فراگیر شوند (تشنجهای فراگیر ثانویه). در تشنجهای فراگیر، تشنجها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع میشوند. تشنجهای جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده میشوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده نامیده میشود. تشنجهای فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوهای بدن تحت تأثیر قرار میگیرد توصیف میشوند، با این حال در همه آنها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. اینها شامل تشنجهای غایب، میوکلونیک و تونیک– کلونیک میباشند (Morimoto et al., 2004).
مکانیسم تشنجهای صرعی
تشنجها با مکانیسمهای متعددی ایجاد میشوند و با وجود تحقیقات گسترده در زمینه صرع و تشنج در حدود 75 درصد موارد دلایل ایجاد تشنج هنوز روشن نیست. با این حال، اصلی که اغلب بحث میشود این است که تشنجها زمانی به وجود میآیند که تعادل بین تحریک و مهار مختل شود. بنابراین به طور معمول کنترلهایی وجود دارند که از تخلیه بیش از حد پتانسیل عمل توسط نورونها جلوگیری میکنند، اما همچنین مکانیسمهایی وجود دارند که شلیک نورونی را تسهیل میکنند به طوری که سیستم عصبی میتواند به طور مناسب کار کند. تعادل تحریک و مهار جهت فعالیت کنترل نورونها در سیستم عصبی ضروری است و اختلال در مکانیسمهای مهار یا تقویت مکانیسمهای تسهیل کننده تحریک میتوانند سبب تشنج شوند (Scharfman., 2007).
عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی ممکن است از تغییر فعالیت ذاتی برخی نورونها و یا از تغییرات سیناپسی ناشی شود. تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا بیش از سایر نوروترنسمیترها در پاتوژنز صرع مشارکت دارند. گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز پستانداران است که در ترمینالهای پیشسیناپسی از گلوتامین توسط گلوتامیناز فعال شده با فسفات، همچنین از 2- اگزوگلوتارات توسط گلوتامات دهیدروژناز و 2- اگزوگلوتارات آمینوترانسفراز سنتز میشود (Meldrum et al., 1999). جذب گلوتامات خارج سلولی توسط دستهای از انتقال دهندههای گلوتامات وابسته به سدیم یافت شده روی نورونها و آستروسیتها صورت میگیرد. آستروسیتها مسئول جذب عمده گلوتامات از سیناپسها هستند. هنگامی که گلوتامات وارد آستروسیتها میشود به گلوتامین غیرقطبی تبدیل میگردد که آزادانه از آستروسیتها به نورونها منتقل شده و در نورونها تبدیل به گلوتامات میشود. عمل سیگنالینگ گلوتامات در غشای نورونی از طریق ماکرومولکولهای گیرندههای تخصص یافته میانجی میشود. اتصال گلوتامات به محلهای خاص روی مولکول گیرندهاش سبب تغییر کنفورماسیون میشود که آبشارهای انتقال سیگنال را در نورون شروع میکند. گیرندههای گلوتامات بر اساس آبشار سیگنالی که به راه میاندازند، دستهبندی میشوند. هر گیرندهای دارای زیرواحد متمایزی است که منجر به جمعیت ناهمگنی از پروتئینهای گیرنده با خصوصیات بیوفیزیکی و فارماکولوژیکی مشخصی میشود (Morimoto et al., 2004; Delorenzo et al., 2005).گیرندههای یونوتروپیک گلوتامات کانالهای دریچه دار لیگاندی هستند و سه خانواده از آنها وجود دارد: AMPA، NMDA و Kainate. گیرندههای AMPA شامل زیر واحدهای GluR 1-7 میباشند و به کاتیونهای تک ظرفیتی سدیم و پتاسیم نفوذپذیرند. این گیرندهها پتانسیلهای پسسیناپسی تحریکی سریع را روی سیناپسهای گلوتامات میانجیگری میکنند (Morimoto et al., 2004). گیرندههای Kainate کانالهای نفوذپذیر به کاتیونهای تک ظرفیتی هستند. گیرندههای NMDA پتانسیلهای پسسیناپسی تحریکی آهسته و جریان زیاد یون کلسیم را میانجیگری میکنند و به سدیم و پتاسیم نیز نفوذپذیرند. این گیرنده از هفت زیر واحد تشکیل شده که عبارتند از: یک زیر واحد NR1، چهار زیر واحد NR2 (شامل NR2A-D) و دو زیر واحد NR3 (شامل NR3A,B). آزمایشات نشان داده که زیر واحد NR2B در هیپوکامپ اثر مهاری روی زیر واحد NR2A دارد و این اثر از طریق فسفاتاز 2 وابسته به کلسیم/ کالمودولین (کلسینورین) اعمال میشود (Morimoto et al., 2004; Köhr., 2006; Mallon et al., 2004).
گابا، مهمترین نوروترنسمیتر مهاری در مغز پستانداران، نقش مهمی را در مدولاسیون تحریک پذیری نورونی بازی میکند. علاوه بر این گابا در تکوین اولیه مغز شرکت میکند و تعیین کننده مهم عملکرد عصبی– رفتاری است. گابا توسط آنزیم L– گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز از گلوتامات سنتز میشود (Badawy et al., 2009). اثرات فیزیولوژیک گابا توسط سه دسته از گیرندهها میانجیگری میشود. گیرندههای یونوتروپیک گابا A و گابا C و گیرندههای متابوتروپیک گابا B. گیرندههای گابا A و C کانالهای یونی دریچه دار لیگاندی هستند که نورونها را توسط افزایش رو به داخل کنداکتانس کلر هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری سریعی دارند. گیرنده گابا A به صورت پسسیناپسی روی دندریتها، غشای سوماتیک و بخش اولیه آکسون قرار دارد. گیرندههای گابا B گیرندههای لینک شده به G- پروتئینها هستند که نورونها را توسط افزایش دادن کنداکتانس پتاسیم و مهار ورود کلسیم هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری آهستهای دارند. این گیرندهها روی هر دو پایانههای آکسون مهاری و تحریکی قرار دارند (Delorenzo et al., 2005).
کیندلینگ
کیندلینگ به عنوان مدلی از تشنجهای موضعی پیچیده شناخته شده است و چون این تشنجها شایعترین انواع تشنج در انسان میباشند از مدل کیندلینگ در تحقیقات بسیاری استفاده میشود. در این مدل، تحریکات زیر آستانهای پشت سر هم مغز توسط جریان الکتریکی و یا مواد شیمیایی سبب بروز تشنجات میشود که به تدریج بر شدت آنها افزوده میشود (Luthman and Humpel., 1997). اثر کیندلینگ تغییر عملکردهای مغزی میباشد که منجر به افزایش تحریک پذیری در پاسخ به محرکهای شیمیایی و الکتریکی میشود (Genkova-Papazova and Lazarova-Bakarova., 1996). کیندلینگ شیمیایی یکی از راههای بررسی بیماری صرع است که برای ایجاد صرع در حیوان با تحریک مکرر و تدریجی مغز به طریق شیمیایی صورت میپذیرد. اختلال عملکرد عصبی– حرکتی در صرع به صورت تشنج بروز میکند. تشنج ممکن است به صورت حرکات پرشی یا اسپاتیک و یا جنبههای دیگر فعالیت عصبی از جمله حسی، شناختی و عاطفی بروز کند (Represa and Ben-Ari., 1992). مدل کیندلینگ برای تحقیقات صرعی دارای مزایایی میباشد: فعالسازی دقیق موضعی محلهای مورد نظر مغز امکان پذیر است، پیشرفت صرع مزمن با اطمینان مشاهده شده و الگوی گسترش تشنج به آسانی دیده میشود. با این حال، معایبی هم وجود دارد. آزمایشهای کیندلینگ میتواند نسبتاً فشرده باشند، همچنین تشنجهای خود به خودی توسعه نمییابند مگر اینکه تعداد بسیار زیادی تحریک کیندلینگ داده شود (Morimoto et al., 2004).
پنتیلن تترازول اغلب برای القای تشنج در حیوان مورد استفاده تجربی قرار میگیرد. این آنتاگونیست غیر رقابتی در جایگاه picrotoxin (PTX) گیرندههای GABAA عمل میکند و جریان cl با واسطه GABA را از طریق تعامل آلوستریک در کانال cl مهار میکند، در نتیجه منجر به دپلاریزاسیون غشای عصبی، انتشار و حفظ یک فعالیت تشنجی میشود. کیندلینگ با این ماده سبب تغییرات نوروشیمیایی، نوروفیزیکی و رفتاری طولانی مدت میشود (Omrani et al., 2007). کیندلینگ ناشی از پنتیلنتترازول اولین بار توسط Mason و Cooper در سال 1972 شرح داده شد. این پدیده با افزایش تشنجها بعد از تزریقات مکرر پنتیلنتترازول مشخص میشود (Mason and cooper., 1972). بررسی مغز موشهای کیندل شده با پنتیلنتترازول از دست دادن قابل توجه نورونها را در ساختارهای CA1، CA3 هیپوکامپ و درhilus نشان میدهد. گزارش شده است که تولید رادیکال آزاد ناشی از فعالیت افزایش یافته انتقال گلوتاماتارژیک نقش مهمی در مرگ سلول نورون موشهای کیندل شده با پنتیلنتترازول بازی میکند (Gupta et al., 2003).
داروهای ضد تشنجی
بزرگترین ناهنجاری بیولوژیکی ناشی از صرع در مغز بیماران صرعی آسیب و مرگ نورونی میباشد. برای جلوگیری از علائم ظاهری تشنجها از داروهای ضد تشنج استفاده میشود. این داروهاعمدتاً از طریق سه مکانیسم عمل میکنند: 1. مسدود کردن کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ 2. افزایش گابا 3. بلوکه کردن نوروترنسمیتر تحریکی گلوتامات. اما با این حال، داروهای ضد تشنج عوارض جانبی و خطرناکی مثل میکروسفالی، نقائص متعدد مادرزادی در فرزندان زنان مبتلا به صرع دارند. این داروها همچنین، زمانیکه برای درمان تشنجها در نوزادان و کودکان استفاده میشوند، اثرات نامطلوبی روی هوش اعمال میکنند. به طور مثال مصرف باربیتوراتها در طول سه سال اول زندگی ممکن است سبب اختلال شناختی شود که در بزرگسالی همچنان ادامه دارد. داروهای ضد تشنج سیستم محافظت نورونی را که برای بقا نورونی در طی تکوین ضروری است، بلوکه میکنند. این داروها سبب مرگ نورونی آپوپتوتیک در مغز قدامی موش در حال تکوین میشوند. (Bittigau et al., 2002, Ikonomidou and Turski., 2009). با وجود در دسترس بودن داروهای ضد صرعی، حدود یک سوم افراد مبتلا به صرع تشنجهایی را نشان میدهند که حتی با بهترین داروهای موجود کنترل نمیشوند. بسیاری از افراد مبتلا به صرع به درمان دارویی طولانی مدت نیاز دارند که اغلب با عوارض جانبی ناتوان کننده و تداخلات دارویی مرتبط است (Reddy et al., 2010).
برخی از داروهایی که سبب افزایش آستانه تشنج میشوند، شامل موارد زیر است:
2-7-1) فنوباربیتال
فنوباربیتال نمک اسید باربیتوریک (باربیتورات) است. دارای خواص آرام بخش و خواب آور است. سازمان جهانی بهداشت، استفاده از آن را به عنوان خط اول برای تشنج تونیک_کلونیک جزئی و کلی در کشورهای در حال توسعه توصیه میکند. این دارو در درمان انواع تشنج استفاده می شود. اما در کنترل تشنج نسبت به داروهای مدرن مانند فنی توئین و کاربامازپین کمتر مؤثر است. فنوباربیتال انتخاب خط اول برای درمان تشنج نوزادان است (Kwan and Brodie, 2004).
این داروی ضد صرع مؤثر از اوایل قرن بیستم استفاده میشده است (Kwan and Brodie, 2004). این دارو نسبت به اثر بخشی هزینه مطلوبی دارد و از این نظر برای استفاده در کشورهای فقیر مناسب است (Brodie and Kwan, 2004). علاوه بر این فنوباربیتال یکی از باربیتوراتهای طولانی اثر است و برای مدت طولانی در بدن باقی میماند و نیمه عمر این دارو که 2 تا 7 روز است که استفاد از یک غلظت روزانه را ممکن میکند (Ilangaratne et al., 2012).
گیرنده هایGABAA هدف اولیه برای باربیتوراتها در سیستم عصبی مرکزی هستند. فنوباربیتال باعث استمرار و عمل کردن بیشتر نوروترنسمیتر گابا روی رسپتور GABAA میشود و در غلظتهای بالاتر به طور مستقیم بر روی رسپتور عمل میکند (Rho et al., 1996). علاوه بر اثر بر روی این نوع رسپتور، باربیتورات ها رسپتورهایAMPA را نیز مسدود میکنند و آنها از طریق اثر بر روی کانالهای کلسیم فعال شده با ولتاژ بالا مانع از رهایش گلوتامات میشوند.
عوارض جانبی فنوباربیتال، به خصوص ظرفیت آن برای تغییر خلق و خوی و عملکرد عصبی ایجاد نگرانی میکند (Löscher and Rogawski, 2012).

2-7-2) اتوسوکسیماید

اتوسوکسیماید دارویی انتخابی برای درمان صرع غائب است (Posner et al., 2005; Glauser et al., 2010). پیشنهاد شده است مکانیمسی که از طریق آن اتوسوکسیماید بر تحریک پذیری عصبی تأثیر میگذارد شامل مسدود کردن کانالهای کلسیمی نوع T-type است که بسته شدن آن باعث کاهش جریان از طریق آن میشود، و ممکن است شامل اثرات این دارو بر روی ردههای دیگری از کانالهای یونی هم باشد. تراکم این نوع کانالها در دندریت نورونها رخ میدهد (Coulter et al., 1989).
ممکن است عملکرد کانالهای T-Type ca2+ تاثیرات اتوسوکسیماید بر ترشح GABA را در برگیرد. Luhman و همکارانش در سال 1995 نشان دادند که یک اختلال در مهار GABA در قشر موش یک مدل ژنتیکی صرع غائب است. همچنین تعدادی جهش در گیرنده های GABAA به صرع غائب کودکی مربوط استMacdonald et al., 2010) ).
یک جهش در زیر واحد γ2 با کاهش بیان این زیرواحد وکاهش رویدادهای وابسته به گیرنده های GABAA در قشر سوماتوسنسوری مرتبط است.(Tan et al., 2007)
در مارس 1989 Coulter، Huguenard و Prince نشان دادند که این دارو آستانه پایین جریان کلسیم را در کانالهای کلسیم نوع T-type در نورونهای تالاموس تازه برداشته شده کاهش داد (Coulter et al., 1989a). در ژوئن همان سال آنها همچنین مکانیسم این کاهش وابسته به ولتاژ را با استفاده از نورونهای جدا شده موش و خوکچه هندی دریافتند (Coulter et al., 1989b).
همچنین این دارو به هایپرپلاریزه کردن سلولهای انتورینال کورتکس تمایل دارد و به طور روشن تحریک پذیری آنها را کاهش میدهد (Polack and Charpier, 2009).

2-7-3) اسکاپولامین
اسکاپولامین یک داروی آلکالوئید تروپان با اثرات آنتاگونیستی موسکارینی است. آن از جمله متابولیتهای ثانویه گیاهانی از خانواده Solanaceae (تاجریزی) مانند بنگ دانه و داتورا است (Muranaka et al., 1993).
اسکاپولامین یک داروی قوی روانگردان است که باعث اختلال در ذخیره سازی حافظه می شود و از طرفی از بررسی های مختلف به این نتیجه رسیده اند که اسکاپولامین با نسبت خاص، در ایجاد نقص در حافظه کوتاه مدت موثر است. این اثرات بطور کلی به عنوان اثرات کولینرژیک تفسیر میشود و مربوط به این است که استیل کولین در عملکرد حافظه نقش دارد. استیلکولین به عنوان تعدیل کننده عصبی بوده و احتمالا شکلپذیری نورونهای قشر مغز ناشی از سیگنالهای مربوط به محرکها را که در ایجاد اطلاعات حافظهای دخالت دارد، تسهیل میکند ((Wellam and Lougo., 1995. استیل کولین دارای دو گروه گیرندههای موسکارینی و نیکوتینی است. پنج زیر گروه از گیرندههای موسکارینی (M1-M5) تعریف شده است. نقصان حافظهای که به دنبال مصرف اسکاپولامین رخ میدهد به دلیل مسدود شدن گیرنده M1 موسکارینی است (Dunnett et al., 1985; Bymaster et al., 1993).
همچنین اسکاپولامین یک داروی ضد تشنج بوده و اثر محافظتی آن در برابر تشنج محدود به فاز کولینرژیک است و این اثر با پیشرفت تشنج کاهش میکند. در یک تحقیق این دارو هیچ اثر محافظتی آشکاری در برابر تشنج ناشی از پنتیلن تترازول نشان نداد (Wang et al., 2005).

افسردگی
اختلال افسردگی یکی از شایع‌ترین تشخیص‌های روانپزشکی است که مشخصه آن خلق افسرده و با احساس غمگینی، اعتماد به نفس پایین و بی‌علاقگی به هر نوع فعالیت و لذت رومره مشخص می‌شود؛ چیزی که از آن به عنوان “سرماخوردگی روانی” یاد می‌شود. افسردگی مجموعه‌ای از حالات مختلف روحی و روانی است که از احساس خفیف ملال تا سکوت و دوری از فعالیت روزمره بروز می‌کند. افسردگی حاد منجر به از کارافتادگی قابل توجه فرد در قلمروهای زندگی فردی و اجتماعی و اشتغال می‌شود و عملکردهای روزمره فرد همچون خوردن و خوابیدن و سلامتی فرد را تحت تأثیر قرار می‌دهد.
علل بروز
ژنتیک: شیوع افسردگی در دوقلوهای تک‌ تخمکی ۶۵ درصد و در سایر دوقلوها ۱۴-۱۹ درصد است که نقش عامل‌های ژنتیک را مشخص می‌کند. اما همه افرادی که سابقه فامیلی افسردگی را دارند به این اختلال دچار نمی‌شوند.
سروتونین و سایر نوروترانسمیترها: وجود اختلال نوروترانسمیتری در سطح سیناپس‌ها را در بیماران افسرده مشاهده کرده‌اند. علاوه بر سروتونین، نوراپی نفرین و دوپامین در بیماران افسرده اختلال دارند.
داروها: استفاده طولانی مدت از برخی داروها مانند داروهایی که جهت کنترل فشار خون استفاده می‌شوند، قرصهای خواب یا قرصهای پیشگیری از بارداری می‌توانند علائم افسردگی را در بعضی افراد ایجاد کنند.
بیماریها: ابتلا به یک بیماری مزمن، مثل بیماری قلبی، سکته مغزی، دیابت، سرطان و آلزایمر، صرع یا میگرن باعث می‌شود که فرد در خطر بیشتری برای افسردگی قرار بگیرد.
افسردگی و صرع
صرع توسط تشنجهای پی در پی ناشی از تخلیه بیش اندازه نورونهای مغزی مشخص میشود که این تشنجهای مکرر میتواند اختلالات عاطفی و مشکلات روانی ایجاد کند (Dodrill, 2002, 2004; Levin et al., 1988). بسیاری از بیماران مبتلا به صرع همچنین با اختلالات عاطفی و شخصیتی تشخیص داده میشوند (Dodrill, 2004; Perini et al., 1996). از این اختلالات، افسردگی و اضطراب از همه شایعتر هستند که بیش از 50% بیماران مبتلا به صرع این اختلالات را دارند (Ettinger et al., 1998). بیماران مبتلا به صرع حالت پرخاشگری بویژه در طی دوره تشنج یا بعد از تشنج دارند (Devinsky and Vasquez, 1993; Gunn and Fenton, 1971).افسردگی یکی از شایعترین اختلالات همراه در بیماران مبتلا به صرع است. فاکتورهای مختلف بیولوژیکی ممکن است زمینه ساز صرع همراه با افسردگی باشد. احتمال یک ارتباط نوروبیولوژیکی بین صرع و افسردگی وارد بحثهای اخیر در مورد این موضوع شده است (Gilliam et al., 2008; Kanner, 2005). میزان بروز افسردگی حاد در بین بیماران مبتلا به صرع در محدوده 8 تا 48% است (Hermann et al., 2000). Caplan و همکاران در یک مطالعه بر روی 171 کودک مبتلا به صرع دریافتند که میزان شیوع اختلالات عاطفی و اضطراب 33% در مقایسه با 6% در کودکان گروه کنترل بدون صرع بود (Caplan et al., 2005). شیوع افسردگی در بیماران مبتلا به تشنج کنترل نشده 20 تا 55% است که به میزان قابل توجهی بیشتر از میانگین جمعیت است (13 تا 21%) است. افسردگی به شدت میتواند بر کیفیت زندگی تاثیر بگذارد (Koh et al., 2007). گزارش شده است که افکار خودکشی و علائم روانی نامطلوب کیفیت مرتبط با سلامت زندگی را به میزان بیشتری نسبت به فرکانس و شدت تشنج تحت تأثیر قرار میدهند (Johnson et al., 2004).صرع لوب تمپورال (TLE) و افسردگی به نظر میرسد چندین مکانیسم از جمله اختلال نوروترنسمیترهای سروتونرژیک، نورآدرنرژیک، گلوتامینرژیک و گاباارژیک به اشتراک میگذارند (Bhagwagar et al., 2004; Savic et al., 2004; Toczek et al., 2003).با وجود ارتباطات آشکار، مکانیسمهای افسردگی در بیماران مبتلا به صرع به طور ضعیف شناخته شده است. معلوم نیست که آیا افسردگی در بیماران مبتلا به صرع واکنشی است به جنبههای روانی بودن در حالت صرعی و یا اینکه آن اساس نوروبیولوژیکی دارد (Mazarati te al., 2007).
2-11) ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع
شواهد بسیاری وجود دارد که از این فرضیه حمایت میکند که صرع و افسردگی به عنوان بیماریهای همراه هستند (Kanner, 2005). راههای مشترک مغزی درگیر در پردازش احساسی شامل سیستم لیمبیک و اتصالات پیچیده آن یک قطعه از این شواهد را تشکیل میدهد (Kette and Geraldo, 2012).
ساختارهای مختلف از سیستم لیمبیک، برای مدتی در درک افسردگی و TLE مورد علاقه بودند، و مناطق موردعلاقه خاص برای هر دو این اختلالات عبارتند از: لوب تمپورال ( هیپوکامپ، آمیگدال، انتورینال و قشر نئوکورتیکال)، لوب فرونتال و ساختارهای زیرقشری لیمبیک مهم مانند بازال گانگلیا و تالاموس، و همچنین مدار اتصال تمام این ساختارها، اگرچه هیپوکامپ و آمیگدال مرکز توجه بیشتری بودند (Kondziella et al., 2007; Lavertski et al., 2007; Mueller et al., 2007).در میان مطالعات انجام شده، 26 منطقه مغزی یافت شده است که در این بیماران نسبت به افراد سالم، به طور قابل توجهی کاهش در حجم را دارند (Kette and Geraldo, 2012).
هم در افسردگی و هم در TLE حجم هیپوکامپ غیرطبیعی است (Kondziella et al., 2007). در بیماران افسرده با و بدون TLE حجم هیپوکامپ معمولا به صورت دوطرفه و گاهی اوقات به صورت یک طرفه کاهش مییابد (Sheline, 2003; Bremner et al., 2000; Baxendale et al., 2005). در بیماران TLE این حجم به طور معمول در سمت کانون صرع کاهش پیدا میکند (Mueller et al., 2007; Baxendale et al., 2005). در بیماران مبتلا به TLE افسرده حجم هیپوکامپ معمولا به صورت دو طرفه کاهش پیدا میکند و جالب توجه است که با تمرکز TLE در سمت چپ مشکلات شناختی با حافظه و یادگیری بیشتر مشخص شدهاست (Dulay et al., 2004).
آمیگدال با توجه به نقش کلیدی آن در ترس و احساسات مرتبط، در زمینه ترکیب افسردگی و صرع یک منبع مطالعه فراوان بودهاست (Phelps and LeDoux, 2005). دو مطالعه رابطهی بین افزایش حجم آمیگدال و شدت علائم افسردگی در جمعیت مبتلا به TLE را یافتهاند (Richardson et al., 2007; Tebartz van Elst et al., 1999). بویژه به نظر میرسد که همبستگی معنی داری بین آمیگدال چپ و شدت افسردگی وجود دارد (Tebartz van Elst et al., 1999, 2000). به طور کلی میتوان گفت که آمیگدال در اینجا هایپراکتیو است و در طی افسردگی حاد در بیماران مبتلا به TLE بزرگ میشود (Richardson et al., 2007; Tebartz van Elst et al., 1999). Salgadoو همکاران (2010) دریافتند که بیماران TLE افسرده حجم ماده خاکستری بیشتری را در مقایسه با گروه بدون افسردگی از دست میدهند.همچنین در هر دو بیماران مبتلا به TLE و افسردگی، حجم کوچکتری از لوب فرونتال یافت شده است (Lavretsky et al., 2007).
افسردگی یک عامل خطرساز برای مرگ و میر در صرع است، چون میزان خودکشی را در این افراد بالا میبرد (Pompili et al., 2006).
2-12) کیندلینگ در مطالعه ارتباط صرع و افسردگی
مدلهای کیندلینگ صرع برای تست داروهای ضدصرع و برای توصیف دقیقتر علت ایجاد اختلال گسترش یافتهاند. کیندلینگ میتواند به عنوان تحریک الکتیریکی یا شیمیایی مکرر مسیرهای عصبی که در نهایت منجر به تشنجهای الکتروگرافیک و رفتاری میشود، تعریف شود (Goddard, 1967). برخی از نشانهها وجود دارد که در آنها کیندلینگ با پنتیلن تترازول علائم اضطراب ایجاد میکند (Lamberty and Klitgaard, 2000; File et al., 1996).
پنتیلن تترازول همچنین به عنوان یک داروی anxiogenic شناخته شده است که اغلب در مدلهای حیوانی اضطراب مورد استفاده قرار میگیرد. تشنج هر دو اثرات کوتاه مدت و بلند مدت را بر روی رفتار حیوان و فعالیت سیستمهای نوروترنسمیتری مغز دارد. تشنج ناشی از روشهای شیمیایی و الکتریکی نوروترنسمیترها را در مغز آزاد میکند که منجر به تخلیه بعد از تشنج گذرا در منابع ذخیره کاتکولآمینها و ایندولآمین میشود (Shouse et al., 2001; Yokoi et al., 1986). به طور همزمان کیندلینگ بعضی از اثرات رفتاری مانند اثرات ضد درد، کاهش یادگیری و حافظه و رفتارهای شبه اضطراب ایجاد میکند (Coimbra et al., 2001; Kalynchuk, 2000; Rossler et al., 2000). از طرف دیگر کیندلینگ ناشی از پنتیلن تترازول همراه با اثرات شبه اضطرابی گزارش شده است (File et al., 1996; Stephens et al., 2001).در برخی از مطالعات مورفولوژیکی نشان داده شده است که کیندلینگ ناشی از پنتیلن تترازول باعث از بین رفتن نورونها در بسیاری از ساختارهای مغزی میشود. این نکروز نورونی در مناطق CA1، CA3 و DG هیپوکامپ یافت شد (Frank and Kittner, 2001).
مکانیسم اثر عاطفی ناشی از پنتیلن تترازول ممکن است ناشی از تغییر در فعالیت سیستمهای سروتونرژیک و دوپامینرژیک مغز باشد (Szyndler et al., 2002).
در یک تحقیق حیوان کیندل شده با پنتیلن تترازول افزایش در مدت زمان بیحرکتی در آزمون شنای اجباری، و آنالیز بافتی آسیب نورونهای بخش پشتی ناحیه CA1 هیپوکامپ و افزایش جوانه زنی فیبرهای خزهای را dentate gyrus نشان داد که مشابه چیزی است که در صرع انسانی مشاهده می شود. این نتایج نشان میدهد که کیندلینگ پنتیلن تترازول یک مدل مفید از اختلال بعد از تشنج را فراهم میکند که میتواند به عنوان یک زمینه برای درمان کسانی که نقص نوروپاتولوژیکال عاطفی و شناختی دارند، شبیه آن نشانههایی که در صرع انسان مشاهده شده خدمت کند (Mortazavi et al., 2005).
علائم مرتبط با افسردگی در انسان با الگوهای رفتاری افسردگی در موش یک چالش است و نمیتوان بر یک آزمون رفتاری مفرد تکیه کرد. شبیه به انسان که در آنها افسردگی با متغیرهای نباتی، رفتاری و بیوشیمیایی مرتبط است، آزمایشات رفتاری نیز باید یک تنوع رفتاری، نباتی و بیوشیمیایی به منظور تأمین تعریف افسردگی نشان دهد. خودکشی، یک نشانهی مهم افسردگی نمیتواند در حیوانات آزمایشگاهی بازتولید شود (Mazarari et al., 2007).
کیندلینگ ناشی از پنتیلن تترازول باعث تغییرات انتخابی در رفتار عاطفی موش میشود. به طور همزمان پنتیلن تترازول باعث کاهش غلظت homovalinic acid (HVA) وacid 5-hydroxyindoleacetic (5-HIAA) در قشر پره فرونتال، نسبت HVA/DA در استریاتوم و مهار متابولیسم سروتونین (نسبت 5-HIAA/5-HT) در استریاتوم، هیپوکامپ و قشر پره فرونتال میشود. میتوان نتیجه گرفت که هر دو دوپامین و سروتونین در اثرات عاطفی تشنج ناشی از پنتیلن تترازول شرکت میکنند. یک فرضیه مطرح شده است که مهار عصب سروتونرژیک ناشی از کیندلینگ با پنتیلن تترازول ممکن است منجر به افزایش جبرانی گیرندههای 5-HT1A در dentate gyrus هیپوکامپ شود که در نتیجه باعث ایجاد تغییرات شبه اضطرابی در رفتار موش میشود (Szyndler et al., 2002). کاهش جزئی در فعالیت دوپامینرژیک در استریاتوم بعد از کیندلینگ ناشی از پنتیلن تترازول به نظر میرسد یک پدیدهی محلی، بدون هیچ پیامد رفتاری مستقیمی باشد. افزایش غلظت دوپامین، بطور قابل توجهی حتی 10 هفته بعد از اتمام کیندلینگ در هسته اکومبنس یافت شد (Becker et al., 2000). همچنین پنتیلن تترازول باعث افزایش فعالیت پایه دوپامین در ساختارهای مغزی مختلف شد (Dazzi et al., 1997). این دادهها استدلالهای بیشتری را برای درگیری سیستم دوپامینرژیک مغز در کنترل رفتارهای عاطفی و اختلالات عاطفی همراه با کیندلینگ اضافه میکند.
کاهش فعالیت ورودیهای سروتونرژیک هیپوکامپ و قشر پره فرونتال میتواند بطور مستقیم با تغییرات عاطفی بعد از درمان با پنتیلن تترازول مرتبط باشد (Szyndler et al., 2002).
در یک تحقیق حیواناتی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود، افزایش در مدت زمان بیحرکتی در آزمون شنای اجباری که نشان دهندهی حالت ناامیدی و از دست دادن ترجیح مزه در آزمون مصرف ساخارین محلول که از نشانههای معادل با فقدان لذت بود را نشان دادند. پیشنهاد شده که کاهش غلظت، حجم موجود در چرخه و آزادسازی سروتونین در هیپوکامپ انتقال سروتونرژیک را در معرض خطر قرار میدهد. در این آزمایش افزایش در مدت زمان بیحرکتی در آزمون شنای اجباری پیشنهاد میکند که تشنج کلونیک در واقع منجر به توسعهی وضعیتی میشود که میتواند به عنوان یک ارتباط تجربی از حالت ناامیدی تفسیر شود (Mazarati et al., 2008). فقدان لذت یکی از نشانههای کلیدی در افراد افسرده است (Overstreet et al., 2005). در موشها فقدان لذت براساس ترجیح ذاتی نسبت به شیرینیها (مثلا محلول ساخارین یا ساکارز) تعریف میشود. از دست دادن ترجیح مزه در مدلهای ژنتیکی موش (El Yacoubi et al., 2003) و همچنین تحت شرایط افسردگی ناشی از استرس خفیف مزمن (Willner, 1997) مشاهده شد. در مدلهای حیوانی علائم فقدان لذت تنها در تعداد کمی از مطالعات گزارش شده است. از دست دادن ترجیح طعم در موشهای کیندل شده توسط Mazarati در سال 2007 گزارش شد، که این حالت در موشهایی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود، نشان دهندهی یک نشانهی رفتاری دیگر از افسردگی در موشها، در طی حالت صرعی مزمن است.
جنبه های روانی اجتماعی ناشی از بروز حملات صرعی ممکن است به افسردگی مرتبط با صرع کمک کند. همچنین حالت صرعی منجر به اختلالات رفتاری شبه افسردگی میشود. یک توافق رو به رشد وجود دارد که این حالت اساس نوروبیولوژیکی دارد (Kanner, 2005). به عنوان مثال هر دو شواهد بالینی و تجربی پیشنهاد میکند که عدم تعادل در نوروترنسمیترهایی از قبیل گابا، گلوتامات، نوراپینفرین و سروتونین که معمولا در بیماران مبتلا به صرع دیده شده ممکن است به طور همزمان به سیر تکاملی افسردگی کمک کند (Jobe, 2003; Kanner, 2005; Kondziella et al., 2007). یک مطالعه بالینی اختلالات قابل مقایسه را در عملکرد سیستم هیپوتالاموس، هیپوفیز، قشر آدرنال (محور HPA) در بیماران مبتلا به صرع و آنهایی که مبتلا به افسردگی هستند تأیید کرد (Zobel et al., 2004). تعدادی از گزارشات بالینی نورودژنریشن هیپوکامپ (Cascino et al., 1991; Sheline et al., 1996) یا اختلال در عملکرد آن را (Gilliam et al., 2007) در گسترش افسردگی در بیماران مبتلا به صرع دخالت میدهد. ایجاد و اعتبار سنجی مدلهای حیوانی همبودی بین صرع و افسردگی ابزاری برای درک مکانیسم بیماری و گسترش روشهای درمانی مؤثر است.
در یک مطالعه فقدان لذت و ناامیدی در حیواناتی که در سنین جوانی دچار کیندلینگ سریع شده بودند مشاهده شد (Mazarati et al., 2008). با اینحال Ma و Leungدر سال 2004 هیچ تغییری در رفتار آزمون شنای اجباری بعد از کیندلینگ آمیگدال پیدا نکردند. Adamec و همکاران (2004) و Wintink و همکاران (2003) هیچ گونه تغییری در آزمون ترجیح طعم در حیواناتی که کیندل شده بودند مشاهده نکردند. Koh و همکاران (2007) تغییرات در آزمون شنای اجباری را در موشهای نوجوان بالغ به دنبال حالت صرعی ناشی از Kainic acid گزارش کردند.در یک تحقیق دیگر سطح افسردگی یا ناامیدی به عنوان مدت زمان عدم تحرک طولانیتر در روز دوم، در آزمون شنای اجباری در موشهای کیندل شده با پنتیلن تترازول بیشتر بود (Mortazavi et al., 2005). این تغییرات رفتاری ناشی از پنتیلن تترازول یک آنالوگ مفید برای نوعی از اضطراب و افسردگی فراهم میکند که معمولا در بیماران مبتلا به صرع مشاهده شده است (Perini et al., 1996; Ettinger et al., 1998).2-13) نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی
اختلال در انتقال سروتونرژیک از جمله در هیپوکامپ به عنوان یک فاکتور شرکت کننده در افسردگی در نظر گرفته شده است (Theodore, 2003). با اینحال هیچ توافقی به جهتی که در آن رهایش، چرخه و غلظت سروتونین در هر دو بیماران مبتلا به افسردگی و تحت شرایط مدلهای حیوانی تغییر میکند وجود ندارد. به نظر میرسد غلظت سروتونین (Gronli et al., 2007) و رهایش آن (Bianchi et al., 2003) تحت شرایط افسردگی ناشی از استرس دست نخورده باقی بماند.در همان زمان یک مدل ژنتیکی افسردگی در موش توسط مهار چرخه سروتونین در هیپوکامپ و همچنین توسط کاهش پتانسیل عمل نورونهای سروتونرژیک در هسته رافه مشخص شد (El Yacoubi et al., 2003). همچنین مهار چرخه و رهایش سروتونین در هیپوکامپ تحت شرایط افسردگی توسط آزمون شنای اجباری گزارش شد (Adell et al., 1997; Kirby et al., 1997).از آنجایی که نورونهای سروتونرژیک هستهی رافه نشان دهندهی یک منبع اصلی سروتونین هیپوکامپ هستند، نقص در انتقال سروتونرژیک در رافه پیشنهاد میکند که عصب سروتونرژیک هیپوکامپ ممکن است در معرض خطر قرار بگیرد. با این زمینه کاهش رهایش سروتونین از هیپوکامپ در پاسخ به تحریک رافه در حیوانات که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود به موازات یافتههای انسانی مورد بحث مشاهده شد. علاوه بر این چون سروتونین در هیپوکامپ سنتز نمیشود و مجموعه نورونهای سروتونین در هسته رافه قرار دارند (Azmitia and Segal, 1978)، مشاهده شد که کاهش غلظت سروتونین در حیوانات، پس از بروز تشنج کلونیک به احتمال زیاد منعکس کنندهی به خطر افتادن سیگنالینگ نوروترنسمیترها در طول مسیر رافه_هیپوکامپ است (Mazarati et al., 2008).
2-14) نقص انتقال سروتونرژیک و صرع
هیچ تغییری در غلظت سروتونین هیپوکامپ در مدل صرع مزمن موش ناشی از تشنج کلونیک پیلوکارپین مشاهده نشد (Szyndler et al., 2005; Cavalheiro et al., 1994)، با این وجود حالت صرع مزمن ناشی از کیندلینگ با مهار متابولیسم سروتونین هیپوکامپ همراه بود (Szyndler et al., 2002a).
چندین مطالعه کاهش بیان ترانسپورترهای بازجذب سروتونین (SERT) را در هسته رافه حیوانات افسرده یافتند (Jahng et al., 2007; Lee et al., 2007). دادهها در مورد تغییرات SERT در هیپوکامپ تحت شرایط TLE محدود هستند. کاهش اتصال SERT در هیپوکامپ بعد از کیندلینگ با پنتیلن تترازول مشاهده شد (Szyndler et al., 2002b) .Rocha و همکاران در سال 2007 کاهش اتصال SERT را در نئوکورتکس بیماران مبتلا به TLE یافتند. مهار بازجذب سروتونین به دلیل کاهش بیان SERT هیپوکامپ کاهش چرخه سروتونین را توضیح میدهد.
در یک تحقیق نشان داده شد پس از بروز تشنج کلونیک در موش صحرایی تجویز فلوکسیتین باعث بهبود عملکرد در آزمون شنای اجباری نمیشود که نشان میدهد افسردگی در حیوانات صرعی از نظر مکانیسمی با افسردگی حساس به SSRI متفاوت است (Mazarati et al., 2008).
فلوکسیتین
فلوکسیتین یک داروی ضدافسردگی از رده مهارکنندههای بازجذب سروتونین انتخابی(SSRI) است. این دارو برای اولین بار در سال 1974 توسط دانشمندان شرکت Eli lilly ثبت شد (Wong et al., 1974). این دارو برای افسردگی حاد (از جمله افسردگی کودکان)، اختلال وسواسی جبری (در هر دو جمعیت بزرگسالان و اطفال)، پرخوری عصبی و اختلال ترس تأیید شده است. فلوکسیتین با وجود در دسترس بودن عوامل جدیدتر بسیار محبوب باقی مانده است. این دارو سومین داروی ضدافسردگی پرمصرف بعد از سرترالین و سیتالوپرام است. محققان دریافتند که تزریق یک غلظت زیاد این دارو به یک موش، یک افزایش قابل توجه از دوپامین و نوراپینفرین مغز را نتیجه میدهد (Perry and Fuller, 1997; Bymaster et al., 2002; Koch et al., 2002 ). این اثر ممکن است توسط گیرندههای 5-HT2a و بویژه 5-HT2c که توسط غلظتهای بالای فلوکسیتین مهار میشوند، میانجیگری شود. همچنین پیشنهاد میشود که اثرات روی دوپامین و اپینفرین ممکن است به فعالیت ضدافسردگی فلوکسیتین کمک کند (Koch et al., 2002). از نظر محققان دیگر با این وجود اهمیت این اثر نامشخص است (Henry et al., 2005). این دارو در میان SSRIها کمترین حالت انتخابی را نسبت به همهی SSRIها ، با یک تفاوت 10 برابر در تمایل اتصال بین هدفهای عصبی دوم و اول آن (به عنوان مثال پمپهای بازجذب سروتونین و نوراپینفرین، به ترتیب) دارد. مکانیسم عمل فلوکسیتین این است که بازجذب سروتونین را مهار میکند (Fuller et al., 1974; Tatsumi et al., 1997)، این دارو بازجذب سروتونین را به تأخیر میاندازد و در نتیجه پایداری سروتونین، زمانی که آزاد میشود طولانیتر میشود (Palvimaki et al., 1996).

تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکسیتین
کاهش غلظت 5-HIAA بعد از درمان با فلوکسیتین به علت مهار بازجذب سروتونین است. علاوه بر این پس از بروز تشنج کلونیک در موش، فلوکسیتین کاهش در چرخه سروتونین را مهار میکند. چنین اثری در تشنج کلونیک و درمان با فلوکسیتین دلالت بر یک مکانیسم اساسی مشترک دارد، در نتیجه از این پیشنهاد که کاهش نسبت 5-HIAA/5-HT در حیوانات مبتلا به صرع ممکن است در نتیجه مهار بازجذب سروتونین باشد حمایت میکند (Mazarati et al., 2008).
کاهش تشنج از طریق جراحی و برداشتن کانون صرع نشانههای افسردگی را در بیماران مبتلا به صرع بهبود نمیبخشد (Wrench et al., 2004; Spencer et al., 2003). ارتباط بین تغییرات بیوشیمیایی و رفتار شنای اجباری پیشنهاد میکند که اختلال عملکرد سروتونرژیک هیپوکامپ ممکن است به حالت ناتوانی (عدم تحرک در آزمون شنای اجباری) مرتبط با افسردگی کمک کند. در همان زمان فقدان ارتباط بین تغییرات در انتقال سروتونرژیک در هیپوکامپ و کاهش ترجیح طعم دخالت مکانیسمهای غیر سروتونرژیک و یا خارج هیپوکامپ مثل سیستم مزولیمبیک و هیپوتالاموس را در تعدیل چنین رفتاری پیشنهاد میکند (Nestler and Carlezon, 2006). این مطالعه پیچیدگی و تعدد مکانیسمهای افسردگی همراه با حالت صرعی را پیشنهاد میکند که چنین پیچیدگی بیشتر بر عدم وجود همبستگی بین تغییرات در رفتارهای آزمون شنای اجباری و ترجیح طعم تأکید میکند. یعنی مقاومت در برابر رفع نشانههای افسردگی در حیوانات صرعی با مصرف یک داروی ضد افسردگی دلالت بر مکانیسمهای مجزای افسردگی در صرع، فراتر از تغییرات در مسیر سروتونرژیک دارد (Mazarati et al., 2008).
این احتمال وجود دارد که در مدلهایی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود، مکانیسمهای رفتاری شبه افسردگی ممکن است از آنهایی که در مدلهای بدون ضایعه حالت صرعی هستند، متفاوت باشد. مثلا تشنج کلونیک ناشی از پیلوکارپین منجر به آسیب گسترده در هیپوکامپ و همچنین در نواحی خارج هیپوکامپ که برخی از آنها به احتمال زیاد در تنظیم حالت و مکانیسمهای افسردگی درگیر هستند میشود (Shumake and Gonzalez-Lima, 2003; Kanner, 2005; Kondziella et al., 2007). مشارکت آسیبهای عصبی در هر دو رفتارهای افسرده همراه با صرع و نقص در انتقال سروتونرژیک کاملا امکانپذیر است، بویژه عدم توانایی فلوکسیتین در بهبود رفتار آزمون شنای اجباری در حیوانات پس از بروز تشنج کلونیک ممکن است به علت این واقعیت باشد که این علامت یک نتیجه از مرگ نورونی است. با این وجود روشن نمودن ارتباط پیچیده مذکور نیاز به آزمایشات بیشتر دارد (Mazarati et al., 2008).
2-17) هدف
با توجه به تأثیر کورپیریفاس بر تکوین سیستمهای نوروترنسمیتری مختلف، در این تحقیق اثرات مجاورت با غلظت پایین کورپیریفاس در دوره نوزادی بر آستانه تشنج در دوره نوجوانی و بلوغ و نیز بر فرآیند کیندلینگ شیمیایی و افسردگی ناشی از آن در دوره بلوغ مورد مطالعه قرار گرفت.

فصل سوم
مواد و روشها
3-1) مواد مورد استفاده
Pentylenetetrazole
Chlorpyrifos
Dimethylsulfoxide
Phenobarbital
Scopolamine
Ethosuximide
Mk801
Fluoxetine
Saccharin
سالین
الکل
غذای مخصوص موش
3-2) وسایل و دستگاهها
ترازو
انواع سمپلر و سر سمپلر
سرنگ انسولین
سرنگ همیلتون